Na czele Centrum e-Zdrowia stoi Dyrektor, reprezentujący Centrum na zewnątrz, powoływany i odwoływany przez Ministra właściwego do spraw zdrowia. Dyrektor kieruje Centrum przy pomocy Zastępców Dyrektora oraz Głównego Księgowego, którzy są przez niego powoływani i odwoływani.
Szczegółowy zakres zadań oraz tryb pracy Centrum określa Regulamin Organizacyjny nadany przez Ministra właściwego do spraw zdrowia na wniosek Dyrektora Centrum.
Organizację i porządek w procesie pracy w Centrum oraz prawa i obowiązki pracowników i pracodawcy są uregulowane w Regulaminie Pracy zatwierdzonym przez Dyrektora Centrum. Postanowienia Regulaminu Pracy mają zastosowanie do wszystkich pracowników Centrum e-Zdrowia, niezależnie od treści i rodzaju umowy o pracę.